医薬品供給不足にMRはどう対応するか？

安定確保医薬品の選定と背景

ここから、講義の本編をはじめます。まずは、安定確保医薬品の選定とその背景についてみていきます。

「安定確保医薬品」とは

2021年3月、厚生労働省は、「安定確保医薬品」として506成分（内用薬：216成分、注射薬：244成分、外用薬：46成分）の医薬品を選定、公表しました。
　「安定確保医薬品」とは、以下のように定義されています。

医薬品の安定供給の責務は各製造販売業者にあるものの、重要な医薬品については国も安定供給のための取り組みに、より積極的な関与が必要であるとの考えのもと、厚生労働省下の専門会議（「医療用医薬品の安定確保策に関する関係者会議」）での協議を経て、安定確保医薬品は選定されました。

安定確保医薬品は、対象疾患の重篤性、代替薬の有無などによる対策の必要度に応じて、「最も優先して取組を行う安定確保医薬品（カテゴリA）」、「優先して取組を行う安定確保医薬品（カテゴリB）」、「安定確保医薬品（カテゴリC）」の3つのカテゴリに分類されており、カテゴリAに21成分、カテゴリBに29成分、カテゴリCに456成分が選定されています。

【参考】血液製剤やワクチンは一般の医薬品とは生産や流通などの性質が異なっており、需給や流通、情報不足に対する取り組みがそれぞれで行われていることから、安定確保医薬品の枠組みの対象外となっている。

下の表は安定確保医薬品の選定基準を示したものです。対象疾病の重篤性、代替薬・代替療法の有無、多くの患者が服用（使用）していること、製造の状況・サプライチェーンの各要素で、合致する項目が多いものから優先して、カテゴリA、カテゴリB、カテゴリCへ分類されました。

「最も優先して取組を行う安定確保医薬品（カテゴリA）」の21成分はこちらです。ワルファリンカリウム、シクロスポリンのほか、バンコマイシンなどの抗菌薬が選定されています。

【参考】　「優先して取組を行う安定確保医薬品（カテゴリB）」、「安定確保医薬品（カテゴリC）」に選定された医薬品も、「安定確保医薬品リスト」から自身でチェックしてみましょう。

「安定確保医薬品」選定の背景

「安定確保医薬品」選定のきっかけとなったのは、2019年に長期にわたって供給不足となったセファゾリン注射剤の供給不安事案です。セファゾリンは、おもに黄色ブドウ球菌感染症の治療と、外科手術の創感染予防に一般的に使用されている医薬品です。
　市場の約60％のシェアを占めていた日医工社において、海外で製造する原薬に関するトラブルが原因でセファゾリンが製造できない事態となり、日医工社は2019年3月に出荷調整を行いました。これにより他の製造販売業者も影響を受け、同注射剤やその代替薬についても出荷調整を行う事態へと発展しました。厚生労働省は代替薬リストを作成し周知しましたが、セファゾリンは術後感染予防の標準薬でもあるため、手術の延期など、臨床現場は対応に苦慮することとなりました。

この事案をきっかけに、医療者から医療上必要不可欠な医薬品の安定的な確保を求める強い要請が寄せられ、医薬品の安定確保策について議論する関係者会議が設置されることになったのです。

【参考】2019年はセファゾリンのほか、ラニチジン（一般名ラニチジン塩酸塩。胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎等の治療薬として発売から30年以上も汎用されてきたロングセラーのH2受容体拮抗薬）の供給不足事案も発生した。原薬とこれを含む製剤から微量の発がん性物質NDMA（N-ニトロソジメチルアミン）が検出されたというFDA（アメリカ食品医薬品局）およびEMA（欧州医薬品庁）からの発表を受け、国内すべての製造販売業者がラニチジンを自主回収したことによるものであった。

近年、ハエや製造機器の破片など異物混入による自主回収、予想を大幅に上回る需要に製造が追いつかず行われた出荷調整など、さまざまな要因により供給不安に陥る事案が発生しています。また、下の表に示したように、2020年、2021年は新型コロナウイルス感染症の拡大という非常事態により、中国やインドなど海外で原薬の製造が停止したり輸出が停滞した影響で、国内での安定供給に支障が生じました。

【参考】特にプロポフォールとデカドロン錠（デキサメタゾン経口製剤）は医療上必要性の高い医薬品であるため、安定供給までの対応について厚生労働省は事務連絡を発出した。
・2021年5月14日付け事務連絡「プロポフォール製剤が安定供給されるまでの対応について（周知依頼）」
・2021年8月27日付け事務連絡「デキサメタゾン製剤の安定供給について」
・2021年9月9日付け事務連絡「デキサメタゾン製剤が安定供給されるまでの必要な患者への優先的な使用等の対応への協力について」

医薬品の安定確保のために

下の図は、医薬品の安定確保を阻害する要因を示した図です。
　医薬品の供給不安が生じる要因は外的（海外）要因と内的（国内）要因に分けられ、外的要因には、原薬工場のある国での事故や災害、環境規制の強化などによる工場の生産停止や、有害な不純物の混入といった品質問題があります。
　内的要因には、製造キャパシティ不足や負の連鎖などがあります。製造キャパシティ不足は、薬価の引き下げなどでの採算性の低下により設備投資が難しくなることが一因となります。ある医薬品で回収や供給不安が生じた場合、各社で製造計画があるため急激な需要増に対応した急な増産はできず、ひとつの医薬品の供給不安が別の医薬品の供給不安を引き起こすという負の連鎖が生じます。

こうした要因を踏まえ、「医療用医薬品の安定確保策に関する関係者会議」では、医薬品の安定確保が困難となる背景として、以下のように整理されました。

たとえば①については、原薬やその原料物質の製造が海外に過度に依存している場合、その国の状況・情勢に供給が左右されるリスクが高いことが指摘されています。また、国内での製造であっても、限られた企業しか供給できない場合、サプライチェーンに関するリスクとなります。
　④については、各地域での供給と在庫の状態を即時に捉えることが難しく、ひとたび供給不安が生じると、医療機関や薬局で在庫確保のための過剰発注につながり、在庫偏在や品薄状態に拍車がかかることなどが指摘されています。
　医薬品の安定確保のために、こうした問題をクリアすべく製薬企業は各々、自主的な取り組みを実施していますが、個別の企業での取り組み、阻害要因の解決には限界があります。

そのため、医療上特に重要な「安定確保医薬品」については、安定確保を図るために国がどのような介入をすべきかが検討され、供給不安を予防するための取り組み、供給不安の兆候の早期捕捉・早期対応のための取り組み、供給不安に陥った際の対応について、今後の取り組みが掲げられました。

⑧の安定確保スキームについては策定が完了しており、2021年5月に厚生労働省から日本製薬団体連合会に通知されています。

【参考】2021年5月28日付け　医政経発0528第1号通知「医療用医薬品の供給不足が生じる場合の対応スキームについて」

供給不安を引き起こすGMP違反

ここからは、医薬品の供給不安を引き起こすさまざまな要因のうち、GMP違反に注目します。

医薬品の品質を確保するためのGMP

下の図は、2018年4月から2019年1月末にかけて、製薬企業から自主的に厚生労働省に報告があった供給不安・欠品に陥った事案（出荷調整などを実施したもの）を、原因別に集計したものです。GMP基準などへの対応の遅れが原因となった事案は、不純物の混入や規格の逸脱といった品質問題、急激な需要増に次ぐ件数でした。

ちなみに、供給不安や欠品は後発医薬品に特有の問題と認識している人が多いかもしれませんが、決してそうではありません。上記調査の事案112件を先発医薬品・後発医薬品別にみると、先発医薬品の事案は38件（全体の34％）あります。

ここで医薬品の適切な製造・販売・流通に関する法規制を振り返ってみましょう。
　医薬品を流通させるには、品目ごとに、厚生労働大臣から製造販売を行う承認を受ける必要があります。製造販売の承認を受けるには、その医薬品の品質や有効性・安全性が医薬品として適当であると認められることに加え、その医薬品の製造販売を行う者が「製造販売業」の許可を受けていること、その医薬品の製造を行う製造所が「製造業」の許可を受けていること、製造所での製造管理・品質管理の方法が厚生労働省令で定める基準に適合していること、これらの要件をすべて満たさなければなりません（医薬品医療機器等法第十四条）。この、製造所が遵守しなければならない製造管理・品質管理の方法の基準が、GMP（Good Manufacturing Practice：医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準）です。
　また、GMPは、医薬品の製造販売の承認後も、製造業者が遵守するべき事項として要求されているものです（医薬品医療機器等法第十八条）。
　つまりGMPは、医薬品の製造販売承認を得るために、また承認を継続するために、製造所が遵守しなければならない事項を定めたもの、ということです。

【参考】
GQP（Good Quality Practice）：医薬品等の品質管理の基準
GVP（Good Vigilance Practice）：医薬品等の製造販売後安全管理の基準

下の図は、製造販売業者と製造業者による医薬品の製造管理・品質管理の体制をあらわした図です。製造所はGMPに基づく製造管理・品質管理を行わなければなりませんが、製造販売業者は製品の品質を確保するために、GQPに基づき製造業者の管理監督を行わなければなりません。
　製造販売業者は、自らの工場を製造所とせず、他の企業に製造を委託する場合があります。そのため、医薬品によっては、製造販売業者と製造業者が異なることがあります。製造販売業者は、他の企業であっても、製造業者の管理監督責任があります。

下の表は、具体的にどのような事項がGMPに定められているかを示したものです。まず大原則として、製造業者は、製造販売の承認を受けた事項（承認事項）に従って、承認書のとおりに医薬品を製造しなければなりません。そのうえでGMPには、作業内容の明確化と記録として、製造方法や製品の規格、試験方法などを記載した「製品標準書」を作成すること、衛生管理手順、製造工程、原料や製品の管理手順などを記載する「手順書」を作成することなどが定められています。

医薬品の製造販売業者は、医薬品の承認前に、製造所がGMP基準に適合しているかどうかの調査（「製造販売承認前適合性調査」という）と、医薬品の承認後も5年毎にGMP適合性調査（「製造販売承認後等適合性調査」という）を受ける必要があります。これらの調査は書面または実地で行われます。
　また、都道府県およびPMDAは、必要に際し、製造所に立ち入り、構造設備や帳簿書類などを立入検査することができます。

近年多発している医薬品の品質に関わる違反事案

各種調査の結果、承認書と製造実態が異なることが判明した事案や、立入調査に対して虚偽報告や不適切な対応を行った事案がこれまで度々起こっています。下の表は、近年発生したGMP違反に関連した行政処分事案をまとめたものです。特に2016年に発生した化血研の事案では、長年にわたるGMP違反と、組織的な隠蔽事実が悪質であると問題視され、当時最長となる110日間の業務停止命令を受けました。

化血研の事案を受けて厚生労働省は、承認を得た全医薬品の製造販売業者に対して、承認書どおり製造されているか一斉点検を行うよう指示を出したり、都道府県に対して製造業者への無通告検査の実施を要請するなど、法令遵守の監視を強化しました。

しかし2021年、後発医薬品メーカー3社が業務停止の行政処分を受けるという事態になっています。特に、小林化工の抗真菌剤への睡眠誘導剤混入事案では、自動車事故や転倒を起こして救急搬送や入院された方も出るなど、245名もの方から健康被害が報告されました。厚生労働省、福井県、PMDAによる立入検査の結果、睡眠誘導剤が混入した医薬品以外にも関係法令の違反事例が長年にわたり行われていたことが確認され、過去最も長い期間となる116日の業務停止処分、また12品目が承認取消処分となりました。
　大手後発医薬品メーカーである日医工の製造所でもGMP違反が判明し、これを契機に日医工は社内調査により総点検を実施。承認書で規定された製造方法と異なる方法で製造されたなど問題が発覚した品目が次々に自主回収となる事態に発展しました。

【参考】小林化工の事案での健康被害：当該ロットを処方・調剤された患者344人に対し、直ちに服用中止の連絡を行い、該当ロットの回収に着手。2021年3月29日時点で245人から健康被害（ふらつき、めまい、意識消失、強い眠気などのほか、これに伴う自動車事故や転倒（車両運転時の事故38人、救急搬送・入院41人）が報告されている。また、因果関係不明であるが2人の死亡事例が報告されている。

後発医薬品メーカーの品質問題を受け、厚生労働省は2021年7月、全国規模で製造業者への無通告立入検査を実施しました。調査対象は、沖縄県を除く各都道府県で後発医薬品製造所を中心に各1か所選定した計46施設（うち後発医薬品製造所32施設。その他原薬製造所、一般用医薬品製造所等14施設。）です。
　立入検査の結果、1施設で承認書と異なる方法で製造した品目が確認されました。さらに、品質管理の不備などGMP基準に適合していない施設が9施設も確認されました。

法または承認事項に違反する医薬品は、製造販売業者が自主回収することとなっています。GMP違反があった場合などすぐに供給が再開できない場合には出荷停止や出荷調整が生じ、代替薬を含めた供給不安が生じることになります。
　2010年度～2019年度の間は、1年間の医薬品回収件数は平均138件ですが、小林化工や日医工の事案が発生した2020年度の回収件数は341件に跳ね上がっています。

日医工の回収は2021年度に入っても次々と生じており、2020年度と同等もしくはそれ以上の回収件数となることが予測されます。

近年の医薬品の品質に関わる違反事例を重く受け止めた厚生労働省は、再発防止の観点から、業務停止命令などの行政処分を行う際に用いていた処分基準を見直して新たな基準を制定し、2021年8月から施行しました。行政処分の要件を明確化、厳格化した新基準では、業務停止日数の上限がこれまで「概ね110日」であったところ、「180日」に引き上げられています。
　ここでMRの皆さんが注目すべきは、医療機関等への違反内容の情報提供が適切であったかが、行政処分の実施にあたって考慮される要素に含まれていることです。

供給不足時のMRの情報提供

最後に、医薬品の供給不足が生じた際の情報提供について考えます。

供給不安時に医療現場はどんな情報を求めているか

後発医薬品に関する医療機関・薬局への調査によると、2019年度に供給停止（メーカーが製造中止し出荷されなくなったことと定義）となった後発医薬品があったと回答した医療機関・薬局に対して、供給停止時のメーカーの対応についての評価を尋ねたところ、対応を評価する（「十分評価している」「どちらかといえば評価している」）と回答した施設は、病院では22％（n=209）、診療所では33.3％（n=21）、薬局では24.8％（n=371）でした。
　それ以外の回答（「どちらともいえない」「どちらかといえば評価していない」「全く評価していない」「その他」「無回答」）を選択した施設へ、供給停止時のメーカーの対応への不満点を尋ねた結果が下の図です。病院、診療所、薬局のいずれも、代替品など情報提供の内容が不十分だった点が、最も多く選択されています。

【参考】厚生労働省医政局経済課 委託事業「後発医薬品使用促進ロードマップに関する調査」
調査対象：全国の病院の中から無作為抽出した1,500施設（有効回答数305（有効回答率20.3％））、全国の一般診療所の中から無作為抽出した2,000施設（有効回答数461（有効回答率23.1%））、全国の保険薬局の中から無作為抽出した2,500施設（有効回答数776（有効回答率 31.0%））。
調査実施時期：2021年1月26日～2021年2月17日

後発医薬品の供給停止や品切れが発生した場合に必要な情報を尋ねたところ、病院、診療所、薬局のいずれも「代替品」が最も多かったものの、「品切れ解消や供給再開の目途」も病院で45.6％、薬局で44.7％の施設が選択しています。また「品切れや供給停止の原因」といった詳細な情報を求める施設も一定割合みられます。

厚生労働省は、回収・欠品・出荷調整などによって医療機関・薬局で必要な量の医薬品が供給できない場合、またはできない恐れがある場合など、供給不足が判明した際には、速やかに、その医薬品を取り扱う医療機関・薬局・卸に対して、以下に記載する事項について情報提供を行うよう、製薬関連団体（日本製薬団体連合会、日本ジェネリック医薬品販社協会など）へ通知を発出しています。

やはり、代替薬の情報や生産再開の見通し、通常の安定供給が確保できる時期などの情報提供が求められています。なお通知には、②③の供給不足状態での対応策について情報提供に時間を要する場合は、速報として①④を提供すること、とあります。

薬局薬剤師インタビュー

医薬品供給不足について薬局薬剤師さんにインタビューを行いました。以下のお話から、医薬品供給不足が生じた際のMR活動のあり方を考えてみましょう。

医薬品の安定供給の重要性を考える

2021年9月に厚生労働省が策定・公表した「医薬品産業ビジョン2021」には、医薬品製造販売業者は、品質確保と安定供給について最終責任を負う主体であると明記されています。

先ほど紹介した医療機関へのアンケート調査結果や、薬局薬剤師さんのお話にあったように、医薬品の供給不安が生じた際にMRがじゅうぶんな情報提供を行わないことは、製造販売業者として責務を果たしていると言えるでしょうか。

そもそも、医薬品の安定供給はどうして重要なのか、「医薬品産業ビジョン2021」に記載された下記の文章を読み、その重要性を改めて考えてみてください。

MRの皆さんへ

先発医薬品やスペシャリティ領域では、供給不安を経験したMRは少ないかもしれません。その結果、ここ数年の異常事態とも言える大規模な医薬品供給不安について、他社のこと、自分には関係ないこと、という態度になってはいないでしょうか。
　医薬品の供給問題には複雑な背景が絡み合っており、いち企業ですべての課題を解決することは困難です。しかし、医薬品の品質確保、安定供給に国をあげて取り組みはじめたいま、製薬業界の一員として、無関心な態度でいてよいでしょうか。製薬企業を代表して医療者と向き合う職種として、患者さんのために働く者として、この問題を真剣に考えるMRが求められています。